L’U.S. Salernitana 1919 ha raggiunto l’accordo con Morgan De Sanctis e gli ha affidato l’incarico di Direttore Sportivo del club granata. De Sanctis subentra a Walter Sabatini, da cui la squadra granata ha divorziato pochi giorni fa in seguito ad un attrito con la Presidenza. “La scelta si inserisce in un progetto più ampio all’insegna dell’innovazione e ad un nuovo modo dinamico e trasversale di intendere il mondo del calcio” fanno sapere dalla Salernitana.
Considerato uno dei migliori portieri italiani della propria generazione, ha disputato 6 partite con la Nazionale maggiore, prendendo parte a due campionati d’Europa (Austria-Svizzera 2008 e Polonia-Ucraina 2012) e a un Campionato del mondo (Sudafrica 2010), oltre che alla FIFA Confederations Cup 2009. Prodotto del vivaio del Pescara, rimase nel capoluogo adriatico per tre stagioni dal 1994 al 1997. Ebbe un esordio fortunoso in Serie B, quando da terzo portiere del Pescara (giocava nella Primavera) fu costretto a debuttare per l’infortunio di entrambi i portieri della prima squadra e sul campo neutro di Francavilla al Mare parò un rigore a Christian Vieri, che a quel tempo militava nel Venezia.
Nel 1997, a 20 anni, fu acquistato dalla Juventus per 1,5 miliardi di lire. Nella prima stagione non fu mai impiegato, chiuso da Peruzzi e Rampulla, mentre la squadra vinse lo scudetto e arrivò in finale di Champions League. Nel campionato seguente, stante i forfait di Peruzzi e di Rampulla, il 6 dicembre 1998 De Sanctis debuttò in bianconero e in Serie A, nella partita Juventus-Lazio (0-1). Giocò altre tre volte, due in campionato e una in Coppa Italia, totalizzando nel suo biennio a Torino 4 gare e 2 reti subìte. Nel 1999 passò all’Udinese, collezionando 8 presenze il primo anno e 3 nel campionato successivo. Nel 2001-02 giocò da titolare le ultime 10 partite stagionali e, a partire dal 2002, a 25 anni conquistò il ruolo di portiere titolare della squadra, subentrando a Luigi Turci. Per le successive cinque stagioni fu il primo portiere dell’Udinese, con la quale ha giocato 194 partite di Serie A in 8 stagioni, oltre ad alcuni incontri di Coppa UEFA e di Champions League. Nel luglio 2007 chiese d’ufficio la rescissione del contratto alla FIFA, avvalendosi della norma secondo cui un calciatore che ha superato i 29 anni può richiedere l’interruzione del contratto con una squadra pagando un indennizzo basso. Firmò poi con il Siviglia, dove fu il portiere di riserva. Il 31 luglio 2008 andò in prestito al club turco del Galatasaray. Rientrato al Siviglia al termine del prestito, il 24 luglio 2009, a 32 anni, fu acquistato a titolo definitivo per 1,7 milioni di euro dal Napoli. Esordì in azzurro il 16 agosto 2009 nel match di Coppa Italia contro la Salernitana, terminato 3-0 per i partenopei. Nella stagione successiva si confermò titolare, ottenendo il primato assoluto di imbattibilità casalinga partenopea: con 799 minuti, superò il record di Luciano Castellini (763 minuti) che resisteva dal torneo 1981-1982.
Al termine del campionato 2010-2011, conclusosi con la qualificazione del Napoli in Champions League, fece un altro record: fu l’unico calciatore della Serie A ad essere stato sempre presente in campo sia nella stagione conclusa che in quella precedente, disputando 76 partite consecutive da titolare senza sostituzioni. Il 25 luglio 2013, a 36 anni, passò a titolo definitivo alla Roma per 500.000 euro. Il 25 agosto seguente fece il suo esordio con i giallorossi nella gara di campionato Livorno-Roma (0-2). Il 13 luglio 2016, a 39 anni, firmò un contratto annuale con il Monaco. Il 6 dicembre successivo esordì con i monegaschi da titolare in Champions League, nella gara persa per 3-0 contro il Bayer Leverkusen, diventando così il primo italiano ad avere giocato nella massima competizione continentale con cinque club differenti (Udinese, Siviglia, Napoli, Roma e, appunto, Monaco). Si ritirò al termine della stagione, dopo aver vinto il campionato da secondo portiere.